王传跃教授：精神分裂症的听觉认知加工缺陷「CSP2019 」

因小编失误，在2019年9月2日发表的文章中遗漏了致谢部分，在此向本文作者、各位参与者和读者致歉！更正后的内容今天重新发布如下：

中华医学会精神医学分会第十七次全国精神医学学术大会暨第六届亚洲精神分裂症研究学术会议、第十三次全国儿童青少年精神医学大会于2019年8月28-31日在南京举行。今年大会的主题是：“了解早期疾病改善长期预后，早诊断早治疗维护心理健康”。本次会议由中华医学会、中华医学会精神医学分会主办，江苏省医学会、江苏省医学会精神医学分会、南京脑科医院承办。

8月31日在精神分裂症临床研究新进展专题中，来自首都医科大学附属北京安定医院的王传跃教授给我们带来了《精神分裂症的听觉认知加工缺陷》的精彩报告。

现在我们的研究越来越深入，越来越细化，听觉功能失调就是精神分裂症研究中的一个方向，并且越来越受到重视。Nature Reviews上有一篇文章（Auditory dysfunction in schizophrenia:integrating clinical and basicfeatures）就专门介绍了精神分裂症中听觉功能失调的情况，并做了系统的介绍。

精神分裂症的听觉认知加工存在缺陷，我们临床上主要是通过一些症状来诊断，包括：

精神分裂症的听觉认知加工障碍研究现状
患者症状	听觉过敏、听错觉、幻听； 对环境变化适应性差。
神经认知	数字编码任务中目标信号检出降低； 音调匹配差、语音阅读障碍、失语。
神经生理	感觉门控功能减弱（PPI和P50）； 降低的N100、MMN、P300振幅。
神经影像	在门控期间增加额颞/丘脑活动； 减少听觉对异常听觉刺激的激活。
神经递质	抑制性中间神经元的胆碱能，NMDA谷氨酸能激活减弱； 儿茶酚胺对神经元反应的增敏作用。
相关基因	CHRNA7、NRG1、COMT、DISC1

除此之外，精神分裂症听觉认知加工障碍领域仍有大量空白有待揭示。

听觉认知加工缺陷是精神分裂症的生物标志物

门控系统就是有关信息的提取和无关信息的去除，如果没有这个系统，我们的信息就会超载。而精神分裂症患者就不能很好的去除无关信息，另一方面，他们的信息整合和注意方面也存在缺陷。

精神分裂症的听觉神经生理标志物：

 精神分裂症和正常人群的区别如何表示呢？这就引出了效应值的分界值。Wikipedia有一篇综述就介绍了这个效应尺度，它指的是和正常人相比，这个值的异常程度。我们可以看出，0.2-0.5是小的区分度，0.5-0.8是中度区分度，如果高于0.8就是大的区分度。

但临床中常常存在一个问题，比如效应值d=1，已经具有大的差异了，但精神分裂症患者和正常人群却有很大的重叠。

前脉冲抑制（PPI）

前脉冲抑制（Prepulse Inhibition,PPI）是指在惊跳刺激前适当时间给予一个一定时程和强度的刺激(即不能引起惊跳反射的刺激)抑制惊跳反射，使惊跳反应幅度减小，潜伏期延长的现象。PPI测试可用于观察听觉系统对前刺激处理的能力，它是感觉门控的测量指标之一，也是精神分裂症的内表型之一。

研究显示，首发未用药精神分裂症传统PPI区分效度（SMD）较低，在0.19-0.59之间。所以我们逐渐对此进行了改良，如知觉空间分离的PPI范式，结果显示知觉空间分离增强健康被试PPI。

图  知觉空间分离的PPI范式

图  知觉空间分离增强健康被试PPI

改良PPI也提高了精神分裂症区分效度，经典PPI和改良PPI区分慢性精神分裂症患者和健康对照组的效应值分别为0.84和1.27；而两种方法在Logistics回归模型上的诊断准确率分别为72% 和78.4%。

我们把这一范式用于早期识别，结果发现改良PPI的增强效应缺失，临床高危个体改良PPI区分效度提高5倍。在ISI60和ISI120指标方面，传统PPI的效应值为0.14与0.21，而改良PPI的效应值高达0.91和0.98。所以说，改良PPI能有效识别早期精神病。

改良PPI还可以用瞳孔测量，结果还是很理想的。纳入首发患者32例，慢性患者34例，健康对照35例。结果显示，随机森林模型的慢性分裂症患者的诊断准确率MCCB：69.6%，P50:71.0%，PPI：86.9%。

听觉诱发电位（AEP）

除了PPI，我们还做了听觉诱发电位（Auditory Evoked Potential, AEP）方面的研究。按潜伏期分类，早成分指的是10ms以内，中成分指10-50ms，晚成分指50-500ms。研究发现，早中期成分与感知信息加工相关，晚成分与认知加工相关。

感觉门控指标P50

精神分裂症感觉门控功能受损，P50抑制率高于健康对照。P50抑制率与MCCB总分以及加工速度和工作记忆负相关。首发精神分裂症和临床超高危P50研究，纳入首发患者31例，超高危患者27例，健康对照38例。结果显示，P50的脑网络分析可以识别精神病超高危个体。

失匹配负波（Mismatch Negativity, MMN）

它是由 Näätänen 等人于 1978 年首先提出并证实的一种由随机出现在不断重复的“标准”刺激序列中的“偏差”刺激所诱发的听觉诱发电位成分，由刺激变化所诱发的听觉 100～250ms出现的两种刺激响应之间的差异波就是MMN。MMN与大脑皮层对感官信息主要是听觉信息早期预处理活动有关，反映了初级听觉皮层和邻近颞上回皮质的激活过程。

2015年，美国区分精神分裂症患者与健康对照的MMN多中心大样本（近800对）效应值达到0.96，美国神经生理研究联盟计划将MMN范式进行临床推广。

我们国内的多中心失匹配负波也已启动，北京脑专项启动培训会合作单位3家，采样单位18家，建立了中国患者与健康常模。国内精神分裂症与健康对照的MMN研究的meta分析显示，其合并效应值达到1.00。首发和慢性精神分裂症MMN研究显示，首发精神分裂症和慢性精神分裂症fMMN的区分效度分别为0.37和1.72；dMMN的区分效度分别为0.48和2.15；Theta能量的区分效度为0.74和0.81。

双耳不相关片段（Break in Interaural Correlation, BIC）

年龄对BIC有一定的影响。在不同双耳时间差条件下，探测了年轻人和老年人对不相关（BIC）片段长度的阈限。结果显示，在6ms双耳延时条件下，双耳整合难度增加，年轻人需约20msBIC片段，而老年人则需60msBIC片段。所以说，老年人双耳整合功能差于年轻人3倍。精神分裂症患者还存在双耳信息整合功能障碍，其显著低于正常人，且随双耳延时的增加，损伤更加明显。

听觉稳态反应（Auditory Steady State Responses，ASSRs）

听觉稳态反应又称多频稳态诱发电位，是指用连续稳态的刺激声诱发听觉系统的反应。长时周期重复性的感觉刺激时，诱发的大脑响应就会呈现出稳定的响应状态，其波幅和相位特征会随着时间变化而保持一致。精神分裂症听觉稳态反应研究显示，与健康人群相比，精神分裂症患者的40HzASSRs的锁相因素及诱发能量存在明显差异，而20Hz或30HzASSRs却未发现差异。Meta分析显示，主要为40Hz的gamma振荡受损，相位区分效度为0.46，能量区分效度为0.58。

40 Hz ASSRs系列指标与临床信息及神经认知功能评分的相关性：

小结

• 精神分裂症存在多种听觉认知加工缺陷。知觉空间分离的前脉冲抑制（PSS-PPI）；听觉诱发电位（AEP）：P50、MMN、BIC和ASSR。

• 听觉认知加工缺陷具备精神病早期识别作用。PSS-PPI的区分效度：Cohen’s d=0.91-0.98；P50的脑网络分析：决策树诊断准确率85.7% 。

• 这类缺陷的精神病转化和治疗效应研究正在进行。

致谢

北京大学 李量教授

北京航空航天大学 张冀聪教授

首都医科大学 王长明副研究员

资助项目：

国家自然科学基金：81471365，81501155，81601169

北京市科技计划——脑专项 : Z161100002616017

专家介绍

王传跃，首都医科大学附属北京安定医院主任医师、教授、博士生导师，首都医科大学精神病学系副主任，中国神经科学学会精神病基础与临床分会常委。擅长精神病早期识别/疑难诊疗和精神药物合理应用，主持或参与国家及省部级课题40余项，发表论文310余篇，其中SCI收录论文近150篇。2007年第四届中国医师奖，2017年第六届中国杰出精神科医师奖。

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